このページは、2011年1月改訂のパラプラチン®製品情報概要に基づいて作成したものです。

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非臨床試験に関する事項

1.作用機序23～25）
パラプラチンとDNAの結合形式は、DNA－たん白との結合ならびにDNA鎖間架橋が確認され、パラプラチンにより引き起こされるDNA障害のタイプはシスプラチンと同様であると考えられる。

■パラプラチンのDNAと結合形式


2.作用様式（作用濃度・作用時間）（in vitro）25）
パラプラチンのヒト大腸癌細胞HCT16＊に対するDNA鎖間架橋形成頻度は、アルカリ溶出法による測定で濃度依存性と時間依存性を示した。
（*：承認適応外癌腫）

■DNA鎖間架橋形成頻度における濃度依存性


■DNA鎖間架橋形成頻度における時間依存性


3.細胞周期内進行に及ぼす作用 26）
パラプラチンをKF－1細胞に作用させると、G2期およびM期に相当するDNA量を持つ細胞が蓄積することにより、パラプラチンは細胞回転をG2期およびM期でブロックすると考えられる。

■パラプラチン処理後のKF－1細胞内のDNAヒストグラム


4.抗腫瘍活性 27～29）
（1）培養癌細胞に対する増殖阻害作用（in vitro）27）
パラプラチンは、ヒト癌細胞（上咽頭癌KB、大腸癌Moser、大腸癌RCA）およびマウス癌細胞（大腸癌C26、肺癌M109、メラノーマB16－F10）に対して優れた増殖阻害作用を示した。

■培養癌細胞に対する増殖阻害作用

＊：承認適応癌腫

（2）マウス可移植性腫瘍に対する抗腫瘍作用（in vivo）28）
パラプラチンは、マウスのL1210白血病、P388白血病、B16メラノーマ、Lewis肺癌、Colon26大腸癌、およびM5076卵巣癌に対し、優れた抗腫瘍効果を示した。

■マウス可移植性腫瘍に対する抗腫瘍作用

＊最大T/Ｃ（％）：（薬剤投与群の生存日数中央値/ 無処理群の生存日数中央値）×100

（3）ヒト悪性腫瘍に対する抗腫瘍作用（ヌードマウス移植in vivo）29）
パラプラチンは肺癌、卵巣癌等のヌードマウス移植ヒト悪性腫瘍に対してシスプラチンとほぼ同等の抗腫瘍効果を示した。

不　　　変 ： MTW T/C＞42％ (SC)、＞20％ (SRC)
軽度縮小 ： MTW T/C＝11％～42％ (SC)、 1％～20％ (SRC)
中等度縮小 ： MTW T/C＝－10％～10％ (SC)、 －30％～0％ (SRC)
著明縮小 ： MTW T/C＞－10％ (SC)、 ＞－30％ (SRC)
MTW T/C ： パラプラチン治療群の平均腫瘍重量/コントロール群の平均腫瘍重量



一般薬理 30）
一般薬理作用の試験成績における最高用量投与時に、催吐作用（フェレット）、血糖値上昇（ラット）、脾のHPFC産生の抑制（マウス）が認められた。
上記の作用以外に中枢神経系、自律神経系、呼吸・循環器系、末梢神経等に対して問題となる作用は認められなかった。

1.急性毒性 31, 32）
■マウス、ラットおよびイヌにおける急性毒性試験成績のまとめ　（LD50・mg/kg)


2.亜急性毒性 33, 34）
■ラットおよびイヌにおける亜急性毒性試験成績のまとめ


3.慢性毒性 35, 36）
■ラットおよびイヌにおける慢性毒性試験成績のまとめ


4.生殖毒性37～40）
■生殖毒性試験成績のまとめ


5.その他の毒性
（1）抗原性 41）
モルモットおよびマウスによる抗原性試験において抗原性は認められなかった。

（2）変異原性 42～44）
Salmonella typhimurium TA92およびTA94を用いた復帰変異試験、ヒト培養細胞を用いた遺伝子変異試験、げっ歯類を用いた染色体異常試験等において変異原性が認められた。

（3）がん原性 45）
in vitro 細胞形質転換試験において発がん作用が認められた。

（4）局所刺激性 46）
ウサギによる局所刺激性試験において局所刺激性が認められた。

（5）骨髄抑制 32～35）
イヌでの15.6～31.2mg/kg投与およびラットでの50および120mg/kg投与において血小板減少および白血球減少が認められ、シスプラチンと比較して血小板減少が顕著であった。

（6）腎毒性 47, 48）
ラットでの40mg/kg投与およびイヌでの12mg/kg投与においてそれぞれ腎尿細管の一部に軽度の空胞化と軽度の変性が認められたが、シスプラチンの8～12倍のモル数を要し、毒性はシスプラチンより低かった。

（7）聴器毒性 49～51）
モルモットでの50mg/kg投与で極軽度の蝸牛障害が認められた。

（8）神経毒性 52）
ラットによる末梢神経への影響は認められなかった。

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