このページは、2005年9月改訂のレイアタッツ®製品情報概要に基づいて作成したものです。

開発の経緯 | 製品の特徴及び有用性 | 禁忌・原則禁忌 | 組成・性状 | 有効成分に関する理化学的知見 | 効能又は効果 | 用法及び用量 | 使用上の注意 | 相互作用 | 臨床成績に関する事項 | 副作用 | 薬物動態 | 薬効薬理 | 一般薬理 | 毒性 | 製剤学的事項 | 取り扱い上の注意 | 包装 | 関連情報 | 主要文献 | 製造販売業者の名称及び住所

薬効薬理

1.作用機序
アタザナビルはアザペプチド系のHIV-1プロテアーゼ阻害薬である。本剤はHIV-1に感染した細胞において、ウイルスに特異的なGag及びGag-Polポリ蛋白の切断を選択的に阻害し、その結果、感染性を有する成熟ウイルスの産生を抑制する。

2.抗ウイルス作用（in vitro 試験）
末梢血単核球、マクロファージ、CEM-SS細胞及びMT-2細胞を宿主とした各種実験室的及び臨床的HIV-1分離株におけるアタザナビルの抗ウイルス活性は、ヒト血清非存在下で平均EC50値（50%ウイルス増殖阻害濃度）2～5nMであった。アタザナビルを含む２剤併用試験の結果、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（デラビルジン、エファビレンツ及びネビラピン）及びHIV-1プロテアーゼ阻害薬（アンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル及びサキナビル）との併用の場合には、相加的な抗ウイルス作用が、また、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（アバカビル、ジダノシン、ラミブジン、サニルブジン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ザルシタビン及びジドブジン）との併用の場合には相加的又は相加的から相乗的な抗ウイルス作用が、いずれも細胞毒性の増強なしに認められた。なお、HIV-2株への抗ウイルス作用は認められていない。

3.薬剤耐性
In vitro 試験：３種類のHIV-1ウイルス株にアタザナビルを５ヵ月間適用することにより、本剤に対する感受性が1/93～1/183に低下した耐性株が得られた。これらのアタザナビル耐性株では、N88S、I50L、I84V、A71V及びM46Iのアミノ酸置換が認められた。また、HIV-1プロテアーゼの切断部位にも置換が認められた。アタザナビルの耐性にI50L置換又はA71V及びI50L置換が関与していることが、種々の遺伝的背景を有する組替えウイルスにおいて確認された。I50Lのアミノ酸置換を有する組替えウイルスには増殖障害があり、また、他のHIV-1プロテアーゼ阻害薬（アンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル及びサキナビル）に対する感受性の増大が認められた。
In vivo 試験：アタザナビル治療によりウイルス学的耐性を生じた患者から、アタザナビル耐性分離株が得られている。アタザナビルの耐性発現には２つの異なる経路が確認されている。第一の経路は、独特なI50Lアミノ酸置換の出現が関与し、その結果、アタザナビルに特異的な耐性が生じ、また同時に、他のHIV-1プロテアーゼ阻害薬（アンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル及びサキナビル）に対する感受性増大が生じる。この経路によるアタザナビルの耐性発現は、アタザナビル又はアタザナビルとリトナビルのboosted（ATV/r）治療を実施した前治療歴のない患者のすべて及び前治療歴のある患者の21%で認められた。一方、２番目の経路による耐性は、前治療歴のある患者のうち、アタザナビル又はATV/r治療により耐性化した患者の残りの79%、及び前治療歴のある患者にアタザナビル及びサキナビルを投与し、アタザナビルに耐性を生じたすべての患者で認められ、これらの患者からの分離株ではI50L置換の発現はなかった。代わりに、これらの分離株では、多種のHIV-1プロテアーゼ阻害薬に対する感受性低下と多種のHIV-1プロテアーゼ阻害薬の耐性に関連するアミノ酸置換が認められた。このアミノ酸置換はI84V、L90M、A71V/T、N88S/D及びM46Iであり、アタザナビルに耐性を示し、本剤に対する臨床効果を減弱させた。これらのことから、治療前の患者のHIV-1において、既にHIV-1プロテアーゼ阻害薬によるアミノ酸置換が存在していた場合、アタザナビルに対する耐性はI50L置換の代わりに他のHIV-1プロテアーゼ阻害薬の耐性に関与するアミノ酸置換を介して発現すると考えられる。I50L経路を介した耐性の発現に関連する要因は、治療開始前のアタザナビル感受性、治療開始前にL90M置換がなく、14、46及び88番目のアミノ酸残基の置換が存在すること、及び初期治療のHIV-1プロテアーゼ阻害薬としてアタザナビルを含んだ治療が実施されていることであった。
治療前におけるHIV-1ウイルスの遺伝子型及び/又は表現型解析は、アタザナビル治療開始前の本剤に対する感受性決定の一助となるであろう。

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