2006年3月10日
B型慢性肝炎治療薬ENTECAVIR（エンテカビル）
B型慢性肝炎患者に対して48週後にラミブジンより優れたベネフィットを実証
「ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン」誌で発表

本資料は、米国ブリストル・マイヤーズ スクイブ社が発表しましたプレスリリースの日本語訳をご参考までにお届けするものです。

「ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン」誌で発表された2つの臨床試験成績によると、ヌクレオシド系薬剤未治療のB型慢性肝炎患者の治療において、ENTECAVIR（エンテカビル）が、B型慢性肝炎の治療において世界中で最も一般的に使用されている抗ウイルス薬であるラミブジンに比べ、より優れたベネフィットを有することが証明されました。ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（NYSE: BMY/本社: アメリカ・ニューヨーク/CEO: ピーター・R・ドーラン）が発見・開発したエンテカビルは、成人のB型慢性肝炎ウイルス（HBV）治療を適応とする治療薬で、ウイルス複製の抑制効果、および血清アミノトランスフェラーゼ（ALT: alanine aminotransferaseまたはAST: aspartate aminotransferase）の持続的上昇の改善または組織学的な改善効果を有しています。

国際共同第III相試験で、エンテカビルはラミブジンに比べて、ヌクレオシド系抗ウイルス薬未治療のHBe抗原陽性または陰性のB型慢性肝炎患者において、投与48週目に、肝生検およびHBV DNA量の検出限界以下（300コピー/mL未満と定義）への減少において有意に大幅改善したことが示されました。両試験において、エンテカビル耐性によるウイルス学的リバウンドは確認されず、安全性はラミブジンと同様でした。

第III相試験の治験担当医師で、台湾・タイナンの国立成功大学医学部教授のティン・ツャン・チャン医学博士は「B型肝炎は極めて感染性の高い疾患で、世界的に依然として深刻な公衆衛生上の問題だ。ワクチンが利用できるにもかかわらず、世界中で約4億人が持続的に感染している。現在、世界中でB型慢性肝炎と診断された患者のうち、ごく少数の患者のみが処方薬による治療を受けている。処方薬による治療が適切である際には、B型慢性肝炎を管理するための積極的なアプローチによる恩恵を医師や患者が理解することが重要だ」とも述べています。

中国・香港特別行政区にある香港大学の医学部胃腸病・肝臓病学科長のC. L.ライ医学・肝臓病学教授は次のように述べています。「これらエンテカビル試験は、1つのB型慢性肝炎治療薬を他のB型慢性肝炎治療薬と比較検討するために行なわれた、初めての大規模第III相臨床試験である。世界各国より1600人以上の患者が参加したこの臨床試験は、これまでのB型慢性肝炎治療薬の臨床試験の中で最も強固なものとなった」。

ヌクレオシド系薬剤未治療のHBe抗原陽性B型慢性肝炎患者を対象とした投与48週目のエンテカビルとラミブジンの比較

国際共同二重盲検第III相臨床試験において、ヌクレオシド系抗ウイルス薬未治療のHBe抗原陽性B型慢性肝炎患者715人を、エンテカビル0.5mg群（n=357）またはラミブジン100mg群（n=358）に無作為に割り付け（いずれも1日1回少なくとも52週間投与）ました。

肝組織学的検査は、病気の進行を評価する決定的な最も信頼できる方法です。有効性の主要評価項目としてKnodell壊死炎症スコアの改善（2ポイント以上減少し、かつ線維化の悪化がないと定義）を用いたとき、エンテカビル群は72%が組織学的改善を示したのに対し、ラミブジン群では62%でした（p=0.009）。また、エンテカビルとラミブジンの両群において、Ishak線維化スコア（それぞれ39%および35%の患者、p=0.41）の減少がみとめられました。ALTレベルの正常化率は、エンテカビル群（68%）はラミブジン群（60%）に比べて有意に高いものでした（p=0.02）。

さらに、エンテカビルを48週間投与した患者の67%において、PCR（polymerase chain reaction）法によるウイルス量が検出限界以下（300コピー/mL未満）に低下しました。これに対し、ラミブジン群では36%でした（p<0.001）。また、エンテカビル群では、ベースラインから平均値6.9 log10コピー/mLのHBV DNA量の減少がみられ、平均値5.4 log10コピー/mLのラミブジンと比べて有意に減少しました（p<0.001）。

エンテカビルとラミブジンの間で、HBe抗原の消失（それぞれ22%および20%、p=0.45）またはセロコンバージョン（それぞれ21%および18%、p=0.33）の比率に、有意差はありませんでした。

評価可能な339例の患者において、48週目までにエンテカビルに対する耐性につながるウイルス変異は確認されませんでした。

安全性は両群間で同様で、治療中の有害事象の頻度も同様でした。頻度の高い有害事象は、頭痛、上気道感染、鼻咽頭炎、咳、発熱、上腹部痛、倦怠感、下痢などで、ほとんどが軽度から中等度でした。重篤な有害事象の頻度も両群で同様でした（8%および8%）。有害事象による投与中止は、エンテカビル群で1例、ラミブジン群で9例でした。ALTフレア（ALTがベースラインの2倍かつ基準値上限の10倍を超える）を呈した患者は、エンテカビル群で3%、ラミブジン群で6%でした。そのうち投与を中止した患者はラミブジン群で9例中4例（いずれもALT治療中）、エンテカビル群では1例のみでした。治療後の経過観察中に、エンテカビル群で134例中2例（1%）に、ラミブジン群で129例中9例（7%）においてALTフレアがみられました。

ヌクレオシド系薬剤未治療HBe抗原陰性B型慢性肝炎患者を対象とした投与48週目のエンテカビルとラミブジンの比較

HBe抗原陰性B型慢性肝炎の臨床プロフィールは、患者がより高齢で、通常血清HBV DNA量が低く、肝疾患が変動する可能性があるという点でHBe抗原陽性B型慢性肝炎とは異なります。また、HBe抗原陰性B型慢性肝炎患者では肝疾患がより進行していることがあり、無治療による寛解の傾向は非常に低くなっています。

国際共同二重盲検第III相臨床試験の一部として、ヌクレオシド系抗ウイルス薬未治療のHBe抗原陰性B型慢性肝炎患者648例を、エンテカビル 0.5mg群（n=331）またはラミブジン100mg群（n=317）に無作為に割り付け（いずれも1日1回少なくとも52週間投与）ました。

Knodell壊死炎症スコアの改善（2ポイント以上減少し、かつ線維化の悪化がないと定義）は、治療48週後にエンテカビル群で70%が組織学的改善を示したのに対し、ラミブジン群では61%でした（p=0.01）。エンテカビルとラミブジンの両群において、Ishak線維化スコア（それぞれ36%および38%の患者、p=0.65）の減少がみとめられました。ALTの正常化率は、エンテカビル群はラミブジン群に比べて有意に高い結果でした（78%および71%、p=0.04）。HBV DNA量が検出限界以下のレベルまでの低下した患者数の比率はエンテカビル群で90%に対し、ラミブジン群では72%でした（p=0.001）。さらに、エンテカビル群では、ベースラインから平均値5.0 log10コピー/mLのHBV DNA量減少がみられ、ラミブジン群の平均値4.5 log10コピー/mLと比べて有意に減少しました（p<0.001）。

ウイルス学的リバウンドを発現した患者、または治療48週後に評価を受けた221例の患者において、エンテカビルに対する耐性につながるウイルス変異は確認されませんでした。

安全性は両群で同様で、治療中の有害事象の頻度も同様でした。頻度の高い有害事象は、頭痛、上気道感染、上腹部痛、インフルエンザ、鼻咽頭炎、消化不良、倦怠感、背痛、関節痛、下痢、不眠症、咳、嘔気、筋肉痛で、ほとんどは軽度から中等度でした。重篤な有害事象の頻度も両群で同様で、有害事象による投与中止例はラミブジン群で9例、エンテカビル群で6例でした。ALTフレア（投与開始前ALT値の2倍以上でかつ正常上限の10倍以上のアミノトランスフェラーゼの増加と定義）は、エンテカビル群で3例（1%未満）、ラミブジン群で5例（2%）にみられました。ALTフレアによる治療中止例はありませんでした。エンテカビル群297例中23例（8%）に、ラミブジン群263例中29例（11%）で治療後の経過観察中にALTフレアがみられました。

エンテカビルについて

エンテカビルはヌクレオシド誘導体で、2005年3月29日に米国食品医薬品局（FDA：Food and Drug Administration）から米国内での販売承認を受けました。

エンテカビルは米国の他、アルゼンチン、ブラジル、中国、インドネシア、マカオ、メキシコ、フィリピン、シンガポールでも承認されています。ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、EU、オーストラリア、カナダ、香港、イスラエル、日本、韓国、マレーシア、ペルー、台湾、タイ、トルコ、ウルグアイ、ロシアを含むその他の地域および世界各国で、エンテカビルの販売承認申請を提出しています。

米国においてブリストル・マイヤーズスクイブ社は、一定の経済的条件を満たし、MedicareやMedicaidの資格を持っておらず処方を受けることができない患者、あるいは処方可能リストにエンテカビルが含まれない患者に、エンテカビルを供給するための患者支援プログラム（PAP：Patient Assistance Program）を提供しています。

エンテカビルに関する重要な情報

エンテカビルは、ウイルスの繁殖により肝臓を損傷するB型肝炎ウイルス（HBV）に持続的に感染している成人患者に使用される処方薬です。エンテカビルは、HBVの駆除や、HBVの他人への感染を防止するものではありません。エンテカビル、またはその成分に対してアレルギーのある人は、エンテカビルを服用してはいけません。小児における有効性と安全性は確立されていないため、エンテカビルを16歳未満の小児患者に投与することは推奨されません。

エンテカビルを服用した際、極度なだるさや疲労感、普段とは違う筋肉痛、呼吸がしにくい、嘔気や嘔吐を伴う胃痛、（特に腕や脚に）寒気を感じる、めまいがしてふらふらする、あるいは脈が速くなったり不規則になったりするなどの症状がみられた場合は、乳酸アシドーシス（血液中に酸が蓄積される）と呼ばれる深刻な病気の兆候である可能性があるため、すぐに医師に相談してください。乳酸アシドーシスは医療上の緊急事態であり、入院治療を受けなければなりません。エンテカビルのような抗ウイルス薬の服用により、重度の肝障害の発症例が確認されています。これは、肝臓の肥大（肝腫）や肝臓の脂肪化（脂肪肝）に付随して起こります。肌や白目が黄色くなる（黄疸）、尿の色が濃くなる、便の色が薄くなる、数日間にわたり食欲がない、胃が悪い（嘔気）、胃の下部が痛いなど、肝障害の兆候がみられた場合は、すぐに医師に相談してください。エンテカビルの類薬で、乳酸アシドーシスや肝毒性の発症が確認されています。

エンテカビルの服用を中止するとB型肝炎の症状が悪化、または深刻化することがあります。医師に相談せずにエンテカビルの服用を中断してはいけません。医師は、エンテカビルを中断する場合、患者のその後の状態を把握し、血液検査により肝機能をチェックしなければなりません。腎障害が発生、または悪化した場合は、減量が必要な場合があるため、医師に相談してください。

エンテカビルは腎排泄されるため、減量する必要がある場合があります。医師は、減量の必要があるかどうかを判断する検査を実施してください。

妊娠中の安全性は確認されていません。エンテカビルの母子感染予防効果は確認されていません。妊婦と医師は、エンテカビルを妊婦に使用することが適切かどうかを判断する必要があります。エンテカビル服用中は、授乳してはいけません。

服用中、または服用予定のすべての処方薬、市販薬、ビタミン剤、ハーブ・サプリメント、その他の医療用薬について、医師と相談してください。エンテカビルは、腎排泄型薬剤との相互作用の可能性があります。臨床試験においてエンテカビルに最もよくみられた副作用は、頭痛、倦怠感、めまい、および嘔気でした。エンテカビルは他の臨床試験を実施中であり、副作用のリストは今後改訂されます。新たな有害事象や持続性の有害事象は、医師に報告してください。エンテカビルは、1日1回空腹時に（前後の食事との間隔を2時間以上あける）服用してください。エンテカビルおよび警告を含む添付文書の全文は、www.bms.comをご覧ください。

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、「豊かで長生きできる人生の実現」をミッションとする、医薬品と関連するヘルスケア製品を扱う世界企業です。

本プレス・リリースは、製品の開発について、1995年民間有価証券訴訟改正法の趣旨の範疇に含まれる「先見的ステートメント」を含んでいます。そうした先見的ステートメントは現在の予想に基づくものであり、遅延、転換、変更を来たし、実際の成果・業績を現在の予想と大きく異なるものとする数々の要因をはじめとして、内在的リスクと不確実性を伴います。先見的ステートメントについては一切保証できません。本プレス・リリースに含まれる先見的ステートメントは、当社の事業に影響を及ぼす多くの不確実性、特に2004年12月31日に終了した年度に関する年次報告書（Form 10-K）および四半期報告書（Form 10-Q）の注意要因の説明で特定されている不確実性と共に評価する必要があります。当社は、新たな知見、今後の出来事の結果を問わず、一切の先見的ステートメントについて、公に更新する義務を負うものではありません。

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