2006年5月29日
B型慢性肝炎治療薬ENTECAVIR（エンテカビル）
2件の海外臨床試験から96週間にわたるウイルス抑制データを発表

ヌクレオシド系抗ウイルス薬未治療のHBe抗原陰性患者（ETV-027試験）およびラミブジン耐性のあるHBe抗原陽性患者（ETV-026試験）におけるエンテカビルとラミブジンの比較

本資料は、米国ブリストル・マイヤーズ スクイブ社が発表しましたプレスリリースの日本語訳(抜粋)をご参考までにお届けするものです。

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（NYSE: BMY/本社: アメリカ・ニューヨーク/CEO: ピーター・R・ドーラン）は、2種類のB型慢性肝炎患者を対象とした2つの第III相試験において、エンテカビルのウイルス量を抑制する効果が、ラミブジンに比べ有意に優れていることを証明する96週間の臨床試験データを米国消化器病週間（DDW：Digestive Disease Week）で発表しました。

ヌクレオシド系抗ウイルス薬未治療のHBe抗原陰性B型慢性肝炎患者を対象とした臨床試験（ETV-027試験）において、最長96週間の治療後、HBV DNA量が検出限界未満（300コピー/mL未満）に減少した患者の割合は、エンテカビルによる治療を受けた患者では94%に達したのに対し、ラミブジンによる治療を受けた患者では77%でした。累積解析に基づいたこの差は統計的に有意でした（p< 0.0001）。さらに、これらの患者においてエンテカビル耐性の発現を示すエビデンスはみられませんでした。

また、もうひとつの96週間の臨床試験としてラミブジン耐性のあるHBe抗原陽性B型慢性肝炎患者を対象とした臨床試験（ETV-026試験）おいて、最長96週間の治療の後、HBV DNA量が検出限界未満に減少した患者の割合は、エンテカビルに切り替えた患者では30%に達したのに対し、ラミブジンを継続した患者では1%未満でした（p< 0.0001、累積解析）。エンテカビル耐性によるウイルスリバウンドは、96週間までに9%の患者に発生しましたが、エンテカビル治療前からラミブジン耐性変異を有していた患者のみに発現が認められました。

トロント大学医学部助教授で、エンテカビルの臨床試験を実施したモリス・シャーマン（Morris Sherman）医学博士は、「B型肝炎ウイルス量は、医師にとって患者を評価、監視、管理する際の重要な評価手段であることが徐々に認識されてきた」と述べています。

ETV-027試験

ETV-027試験は、ヌクレオシド系抗ウイルス薬未治療のHBe抗原陰性B型慢性肝炎患者638人を対象とした、大規模国際共同第III相臨床試験です。患者は、1日1回エンテカビル0.5 mg（n=325）、または1日1回ラミブジン100 mg（n=313）を最低52週間投与されました。48週目の評価に基づき、52週目に患者を3つのグループ、すなわちノンレスポンダー（分岐 DNA（bDNA）法でHBV DNA ≧0.7 MEq/mL）で治療を中止したグループ、レスポンダー（bDNA法でHBV DNA <0.7 MEq/mL、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT：alanine aminotransferase）<正常値上限の1.25倍）で治療を中止し、中止後24週間追跡調査を受けたグループ、およびウイルス学的レスポンダー（bDNA法でHBV DNA <0.7 MEq/mL、ALT ≧正常値上限の1.25倍）で96週目まで盲検治療を継続したグループに分類しました。

96週間にわたり治療を受けたすべての患者の累積解析において、ウイルス量が検出限界未満まで減少した患者の割合は、エンテカビルによる治療を受けたグループ（n=325）では94%に達したのに対し、ラミブジンによる治療を受けたグループ（n=313）では77%でした（p<0.0001）。さらに、ALT値の正常化を達成または維持した患者の割合は、エンテカビルによる治療を受けた患者では89%であったのに対し、ラミブジンによる治療を受けた患者では84%でした（p＝0.05）。ベースライン時点でラミブジン耐性変異がないヌクレオシド系抗ウイルス薬未治療の患者において、最長96週間までのエンテカビル治療で、エンテカビル耐性変異の発現を示すエビデンスはみられませんでした。

安全性は、両グループ間で同様であり、重篤な有害事象の発現率（エンテカビルで6%、ラミブジンで8%）をはじめ、あらゆる有害事象の発現率（エンテカビルで76%、ラミブジンで80%）は同様でした。有害事象による中止率は、エンテカビルによる治療を受けた患者では2%、ラミブジンによる治療を受けた患者では3%となりました。ALTフレアを発現した患者の割合は、エンテカビルによる治療を受けた患者では、治療中および治療中止後でそれぞれ1%未満と 8%であり、ラミブジンによる治療を受けた患者では、それぞれ2%と11%でした。

これらETV-027試験の96週間の試験成績は、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メデシン誌2006年3月9日号に掲載された48週間の試験成績の追加データです。

ETV-026試験

国際共同第III相臨床試験のETV-026試験では、ラミブジン耐性のあるHBe抗原陽性B型慢性肝炎患者286人を、エンテカビル1.0 mg（n=141）、またはラミブジン100 mg（n=145）に無作為に割付け（いずれも1日1回少なくとも52週間投与）ました。

治療48週目の評価に基づき、52週目に患者を3つのグループ、すなわちノンレスポンダー（分岐DNA法でHBV DNA ≧0.7 MEq/mL）で治療を中止したグループ、レスポンダー（bDNA法でHBV DNA <0.7 MEq/mL、HBe抗原消失）で治療を中止し、中止後24週間の追跡調査を受けたグループ、およびウイルス学的レスポンダー（bDNA法でHBV DNA <0.7 MEq/mLでありながらもHBe抗原陽性）で96週目まで盲検治療を継続したグループに分類しました。

96週間にわたり治療を受けたすべての患者の累積解析において、ウイルス量が検出限界未満まで減少した患者の割合は、エンテカビルによる治療を受けた患者（n=141）では30%に達したのに対し、ラミブジンによる治療を継続した患者（n=145）では1%未満でした。この差は統計的に有意でした（p& lt;0.0001）。さらに、HBe抗原セロコンバージョンが確認された患者の割合は、エンテカビルによる治療を受けた患者では17%であったのに対し、ラミブジンによる治療を受けた患者では6%でした（p=0.0011）。ALTの正常化率は、エンテカビルによる治療を受けた患者はラミブジンによる治療を受けた患者よりも有意に高い成績が得られました（エンテカビル85% に対しラミブジン29%、p=0.0001）。

エンテカビル耐性変異によるウイルスリバウンドは、治療2年目の、ラミブジン耐性のある患者の9%にみられました。

安全性は、両グループ間で同様で、重篤な有害事象の発現率（エンテカビルで11%、ラミブジンで7%）をはじめ、あらゆる有害事象の発現率（エンテカビルで83%、ラミブジンで80%）は同様でした。有害事象による中止率は、エンテカビルによる治療を受けた患者では1%、ラミブジンによる治療を受けた患者では7%となりました。ALTフレアを発現した患者の割合は、エンテカビルによる治療を受けた患者では、治療中および治療中止後でそれぞれ1%と12%であり、ラミブジンによる治療を受けた患者では、それぞれ11%と0%でした。

エンテカビルについて

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社によって発見されたエンテカビルは、2005年3月29日に米国食品医薬品局（FDA：Food and Drug Administration）から米国での販売承認を受けたヌクレオシド誘導体です。エンテカビルの適応は、B型肝炎ウイルスの増殖を伴い、血清アミノトランスフェラーゼ（ALTまたはAST：aspartate aminotransferase）または肝組織学的に活動的な、成人B型慢性肝炎感染症とされています。

エンテカビルは、米国以外に、アルゼンチン、ブラジル、中国、インドネシア、ベトナム、メキシコ、フィリピン、シンガポールを含む世界中の20を超える国および地域で承認されています。ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、EUを含む世界中のその他の地域および国で、エンテカビルの販売申請を提出しています。

世界的なエンテカビル臨床試験プログラムは、B型肝炎の治療におけるエンテカビルとラミブジン（B型慢性肝炎の治療に世界で最も使用されている経口抗ウイルス治療剤）の2種類の抗ウイルス剤を比較した初の大規模第III相プログラムであり、5大陸の患者1,600人以上が参加しました。B型慢性肝炎の流行地である中国では、5か所の施設で、患者850人以上におけるエンテカビルの使用を調査した追加的な臨床試験が実施されました。エンテカビルの臨床試験に参加した患者の半数以上は、中国の患者でした。

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、エンテカビル臨床試験プログラムに同意のうえ参加したB型慢性肝炎患者の観察と記録を続けています。

なお、エンテカビルは、現在日本において厚生労働省の優先審査中であり、発売されておりません。

エンテカビルに関する重要な情報

エンテカビルは、ウイルスの増殖により肝障害を起こすB型肝炎ウイルス（HBV）に持続的に感染している成人患者に使用される処方薬です。エンテカビルは、HBVの駆除や、HBVの他人への感染を防止するものではありません。エンテカビル、またはその成分に対してアレルギーのある人は、エンテカビルを服用してはいけません。小児における有効性と安全性は確立されていないため、エンテカビルを16歳未満の小児患者に投与することは推奨されません。

エンテカビルを服用した際、極度なだるさや疲労感、普段とは違う筋肉痛、呼吸がしにくい、嘔気や嘔吐を伴う胃痛、（特に腕や脚に）寒気を感じる、めまいがしてふらふらする、あるいは脈が速くなったり不規則になったりするなどの症状がみられた場合は、乳酸アシドーシス（血液中に酸が蓄積される）と呼ばれる深刻な病気の兆候である可能性があるため、すぐに医師に相談してください。乳酸アシドーシスは医療上の緊急事態であり、入院治療を受けなければなりません。エンテカビルのような抗ウイルス薬の服用により、重度の肝障害の発症例が確認されています。これは、肝臓の肥大（肝腫）や肝臓の脂肪化（脂肪肝）に付随して起こります。肌や白目が黄色くなる（黄疸）、尿の色が濃くなる、便の色が薄くなる、数日間にわたり食欲がない、胃が悪い（嘔気）、胃の下部が痛いなど、肝障害の兆候がみられた場合は、すぐに医師に相談してください。エンテカビルの類薬で、乳酸アシドーシスや肝毒性の発症が確認されています。

エンテカビルの服用を中止するとB型肝炎の症状が悪化、または深刻化することがあります。医師に相談せずにエンテカビルの服用を中断してはいけません。医師は、エンテカビルを中断する場合、患者のその後の状態を把握し、血液検査により肝機能をチェックしなければなりません。腎障害が発生、または悪化した場合は、減量が必要な場合があるため、医師に相談してください。

エンテカビルは腎排泄されるため、減量する必要がある場合があります。医師は、減量の必要があるかどうかを判断する検査を実施してください。

妊娠中の安全性は確認されていません。エンテカビルの母子感染予防効果は確認されていません。妊婦と医師は、エンテカビルを妊婦に使用することが適切かどうかを判断する必要があります。エンテカビル服用中は、授乳してはいけません。

服用中、または服用予定のすべての処方薬、市販薬、ビタミン剤、ハーブ・サプリメント、その他の医療用薬について、医師と相談してください。エンテカビルは、腎排泄型薬剤との相互作用の可能性があります。臨床試験においてエンテカビルに最もよくみられた副作用は、頭痛、倦怠感、めまい、および嘔気でした。エンテカビルは他の臨床試験を実施中であり、副作用のリストは今後改訂されます。新たな有害事象や持続性の有害事象は、医師に報告してください。エンテカビルは、1日1回空腹時に（前後の食事との間隔を2時間以上あける）服用してください。エンテカビルおよび警告を含む添付文書の全文は、www.bms.comをご覧ください。

米国消化器病週間について

米国消化器病週間（DDW：Digestive Disease Week）は、消化器病学、肝臓病学、内視鏡学、消化管外科学の各分野の医師、研究者、学者による国際会議です。米国肝臓病学会（AASLD：American Association for the Study of Liver Diseases）、米国消化器病学会（AGA：American Gastroenterological Association）、米国消化器内視鏡学会（ASGE：American Society for Gastrointestinal Endoscopy）、および米国消化器外科学会（SSAT：Society for Surgery of the Alimentary Tract）が共同で主催するDDWは、2006年5月20～25日にロサンゼルス・コンベンションセンターで開催されます。この会議では、胃腸関連の研究、医薬品、技術における最新の進展に関する約5,000件の要旨が発表され、数百件の講演が行われます。詳細については、www.ddw.orgをご覧ください。

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、「豊かで長生きできる人生の実現」をミッションとする、医薬品と関連するヘルスケア製品を扱う世界企業です。

本プレス・リリースは、製品の開発について、1995年民間有価証券訴訟改正法の趣旨の範疇に含まれる「先見的ステートメント」を含んでいます。そうした先見的ステートメントは現在の予想に基づくものであり、遅延、転換、変更を来たし、実際の成果・業績を現在の予想と大きく異なるものとする数々の要因をはじめとして、内在的リスクと不確実性を伴います。先見的ステートメントについては一切保証できません。本プレス・リリースに含まれる先見的ステートメントは、当社の事業に影響を及ぼす多くの不確実性、特に2004年12月31日に終了した年度に関する年次報告書（Form 10-K）および四半期報告書（Form 10-Q）の注意要因の説明で特定されている不確実性と共に評価する必要があります。当社は、新たな知見、今後の出来事の結果を問わず、一切の先見的ステートメントについて、公に更新する義務を負うものではありません。

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