2006年3月6日
ERBITUXR（エルビタックス／一般名：セツキシマブ）、
頭頸部癌の治療薬としてFDAが承認
頭頸部扁平上皮癌の治療薬では初のモノクローナル抗体

イムクローン・システムズ社（NASDAQ: IMCL/本社: アメリカ・ニューヨーク/暫定CEO: ジョセフ・L・フィッシャー）とブリストル・マイヤーズ スクイブ社（NYSE: BMY/本社: アメリカ・ニューヨーク/CEO: ピーター・R・ドーラン）は、米国食品医薬品局（FDA：The Food and Drug Administration）がIgG1モノクローナル抗体のERBITUXR（エルビタックス／一般名：セツキシマブ）を、頭頸部扁平上皮癌（SCCHN：Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck）の治療用として承認したことを発表しました。ERBITUXは、腫瘍の増殖に関連する分子構造である上皮細胞増殖因子受容体（EGFR: epidermal growth factor receptor）の機能を阻害するように設計されており、頭頸部癌の治療薬として承認された最初で唯一のモノクローナル抗体です。

今回の承認により、ERBITUXは、局所または局部進行頭頸部扁平上皮癌の放射線療法と併用して適応されるか、または白金製剤を使用した前治療の化学療法が奏効しなかった再発性または転移性SCCHNにおいて単独で適応されることになります。これらの適応は、放射線療法にERBITUXを追加した場合に生存率と局所制御率が改善されることを実証した第III相スタディ（頭頸部癌患者について実施された最大のスタディの1つ）と、ERBITUXによる治療だけで腫瘍サイズが縮小したことを実証した第II相スタディを根拠としています。

テキサス州ヒューストンにあるテキサス大学M.D.アンダーソン癌センター（M.D. Anderson Cancer Center）の放射線腫瘍学教授、放射線腫瘍学科副学科長、放射線腫瘍科副科長を務めるキーキアン・アン氏（Kie-Kian Ang, M.D., Ph.D）は、次のように述べています。「ERBITUXは、30年以上ぶりにFDAの承認を受けた頭頸部癌患者のための治療薬であり、今回の承認は重要な節目となる。局所または局部進行性の病気を持つ患者に対し、ERBITUXを放射線療法と併用することにより、生存率と局所制御率が臨床的に有意に改善することが確認されている」。

中咽頭、下咽頭、または喉頭に局所または局部進行扁平上皮癌があり、これまでに治療を受けていない患者424人を対象として国際的に実施された重要な無作為化第III相スタディでは、ERBITUXを放射線に追加（n=211）すると、放射線のみ（n=213）の場合と比較して、局所制御期間の中央値が 9.5カ月改善しました［24.4カ月対14.9カ月、p = 0.005、ハザード比0.68、95%信頼区間（0.52～0.89）］。ERBITUXは、放射線療法の1週間前から開始して、放射線による治療期間中、毎週投与しました。臨床試験におけるERBITUX投与回数の中央値は、8回（1～11回）でした。この結果から、生存期間の中央値が19.7カ月改善されることも確認されました［49.0カ月対29.3カ月、p=0.03、ハザード比0.74、95%信頼区間（0.57～0.97）］。

別の試験として、ERBITUXの単剤治療薬としての効果を調べる多施設共同単群試験の第II相スタディが実施されました。このスタディでは、局所治療の継続が不適切であり、白金製剤を使用した化学療法が奏効しなかった再発性または転移性SCCHN患者103人の分析が行われました。ERBITUXは、疾病が進行するか、あるいは許容範囲外の毒性が生じるまで投与されました。投与回数の中央値は11回でした（範囲、1～45回）。臨床的に有意な客観的奏効率13%（95%信頼範囲7%～21%）が確認されました。奏効期間の中央値は5.8カ月でした（範囲、1.2～5.8カ月）。

頭頸部扁平上皮癌患者については、EGFR発現のエビデンスに関する治療前評価が義務付けられていません。

イムクローン・システムズ社暫定CEOのジョセフ・L・フィッシャーは、次のように述べています。「今回の承認は、イムクローン・システムズ社とパートナー各社にとって大きな進歩である。当社では、ヒト癌治療における治療可能性を十分に実証することを目標に、今後も引き続きエビデンスに基づく広範な ERBITUX開発プランを支援していく」。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社CEOのピーター・R・ドーランは、次のように話しています。「頭頸部癌という重大なアンメット・メディカル・ニーズ（満たされていない医療分野でのニーズ）を抱える深刻な疾病と闘う何千人もの潜在患者にとって、ERBITUXは重要な新しいオプションとなる。ERBITUXの新たな適応により、癌患者を支援し、数十年間にわたる革新的な抗癌剤の研究・開発、そして世界中の患者へ提供を行う当社の取り組みはさらなる前進を遂げる」。

今回の適応は、ERBITUXでは2つめの癌腫となります。ERBITUXは、イリノテカン療法に抵抗性があるEGFR発現転移性結腸直腸癌患者におけるイリノテカンとの併用と、イリノテカン療法不耐容のEGFR発現転移性結腸直腸癌患者における単剤としての使用に関し、すでにFDAから承認を受けています。EGFR発現転移性結腸直腸癌の治療におけるERBITUXの効果は、客観的な奏効率に基づくものです。現時点では、EGFR発現転移性結腸直腸癌の治療において、ERBITUXが疾病関連の症状を改善したり、生存期間を延長したりすることを証明するデータは得られていません。

ERBITUXについては、これまでに治療を受けていない進行性頭頸部癌患者の治療における放射線との併用が、2005年12月に、スイス医療庁（SwissMedic）から承認されました。また、欧州医薬品審査庁（The European Medicines Agency）科学諮問委員会から、同様の販売申請に対する承認が勧告されました。

頭頸部癌について

米国癌学会（The American Cancer Society）によると、2005年には、舌癌、他の口腔癌、唾液線癌、咽喉癌、喉頭癌、および上頚部リンパ節癌を含め、40,000人近くの米国人が頭頸部癌と診断されました。さらに、昨年1年間で11,000人以上の米国人がこの病気で死亡したと推定されます。頭頸部癌は50歳以上に最も多く見られ、男性が頭頸部癌と診断される可能性は女性の2倍になります。最も一般的なリスク因子として、タバコと過剰なアルコール摂取が挙げられます。

ERBITUXR（セツキシマブ）について

ERBITUXは、正常細胞と腫瘍細胞の表面に発現する上皮細胞増殖因子受容体（EGFR、HER1、c-ErbB-1）と呼ばれる分子構造の機能を阻害するように設計されたモノクローナル抗体（IgG1 Mab）です。イン・ビトロ試験およびイン・ビボ動物実験において、ERBITUXがEGFRと結合することにより、受容体関連のキナーゼのリン酸化と活性化が阻害され、その結果、アポトーシスが誘引されて細胞の成長が阻害され、マトリックスメタロプロテアーゼと血管内皮細胞増殖因子の生成が抑制されることが確認されています。イン・ビトロでは、ERBITUXは、特定タイプのヒト腫瘍に対し、抗体依存性細胞障害（ADCC：antibody- dependent cellular cytotoxicity）をもたらす可能性があります。イン・ビボにおけるERBITUXの抗腫瘍効果の機序については解明されていませんが、これらのプロセスが総合的に作用して、ERBITUXの治療効果に貢献していると考えられます。EGFRは、頭頸部癌、結腸癌、直腸癌など、多くのヒト癌の増殖と発現に関連するシグナル伝達経路の一部です。

ERBITUXに関する警告を含む処方情報の全文については、http://www.ERBITUX.comをご覧ください。

安全性に関する重要な情報

ERBITUX（セツキシマブ）療法を受けた患者の約3%（1485人中46人）に、まれに致命的な症状を示し（1,000人中1人未満）、気道閉塞（気管支痙攣、喘鳴、嗄声）、蕁麻疹、低血圧、心停止などを特徴とするグレード3/4の注入反応（infusion reaction）が見られました。重度の注入反応が見られた場合は、ERBITUX療法を即座に完全停止する必要があります。

大半（90%）の反応は、予防的な抗ヒスタミン薬の使用にかかわらず、ERBITUXの1回目の注入に関連して発生しました。2回目以降の注入時に初めて重度の注入反応が見られる患者があったことから、ERBITUXの注入に際しては注意を払う必要があります。ERBITUX注入後は、1時間の観察期間を置くことが推奨されます。これまでに注入に関連する反応が見られたことがある患者については、さらに長期の観察期間が必要と考えられます。

心肺停止や突然死は、放射線のみの治療を受けた患者212人では発生しなかったのに対し、放射線とERBITUXによる治療を受けた頭頸部扁平上皮癌患者では2%（208人中4人）に発生しました。ERBITUXと放射線療法の併用は、冠動脈疾患、鬱血性心不全、不整脈を持つ患者では、慎重に行う必要があります。
セツキシマブ療法の前後に、血清マグネシウム、カリウム、およびカルシウムを含む血清電解質に関する詳細なモニタリングを行うことが推奨されます。

重度の間質性肺炎（ILD: interstitial lung disease）の症状は、ERBITUXの投与を受けた進行結腸・直腸癌（mCRC）患者774人のうち0.5%未満に発生し、致命的な症例は1件でした。ERBITUXの頭頸部臨床試験に参加した患者では、1件(n=796)のILDが報告されました。

ERBITUXの臨床試験では、座瘡様発疹、皮膚の乾燥とひび割れ、炎症性および感染性後遺症（眼瞼炎、口唇炎、蜂巣炎、嚢胞など）を含む皮膚毒性が報告されました。重度（グレード3/4）の座瘡様発疹は、ERBITUXと放射線療法を併用した頭頸部癌患者208人のうち17%、ERBITUXの単剤療法を受けた患者103人のうち1%、ERBITUXを用いた治療を受けたmCRC患者774人のうち11%で報告されました。日光曝露により、これらの影響が悪化する場合があります。患者の12%（グレード3は0.4%）では、爪囲炎を特徴とする関連の爪疾患が見られました。

患者244人を対象とした進行中の比較臨床試験に基づいて対症療法または化学療法のみを受けた患者と比較すると、ERBITUXを単独で、または化学療法と併せて使用した患者では、低マグネシウム血症の発生率（全体および重度［NCI CTCグレード3および4］の両方）が増加しました。ERBITUXの投与を受けたこれらの患者では、約半数に低マグネシウム血症、10～15%に重度の低マグネシウム血症が見られました。一部の患者では、電解質補充が必要となり、重度の症例では静脈内の置換を行う必要がありました。

ERBITUXを放射線療法およびシスプラチンと併用することの安全性は、確立されていません。局所進行頭頸部扁平上皮癌患者において、ERBITUX、遅効性の加速（同時追加）分割照射療法、およびシスプラチン（100 mg/m2）を用いて実施した単群試験では、死亡および重度の心毒性が見られました。患者21人のうち2人が死亡しました（1人は肺炎が原因、もう1人は死因不明）。4人の患者が、副作用のため、治療を中断しました。これらの中断患者のうち2人は、心臓関連イベントが原因でした（1人は心筋梗塞、もう1人は不整脈、心拍出量の低下、および低血圧）。

頭頸部癌におけるERBITUXと放射線療法（RT）の併用に関連したその他の重度の副作用は、粘膜炎（6%）、放射線皮膚炎（3%）、混乱（2%）、および下痢（2%）でした。mCRCにおけるERBITUXの臨床試験（N=774）に関連するその他の重度の副作用は、発熱（5%）、敗血症（3%）、腎障害（2%）、肺塞栓症（1%）、脱水症（ERBITUXとイリノテカンを併用投与した患者の5%、ERBITUXを単剤投与した患者の2%）、および下痢（ERBITUXとイリノテカンを併用投与した患者の6%、ERBITUXを単剤投与した患者の0.2%）でした。

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遅発性放射線毒性（グレードを問わず）の全体的な発生率は、放射線療法を単独で使用した場合と比較して、ERBITUXと放射線療法を併用した方が高くなりました。以下の部位に影響が生じました（それぞれERBITUX・放射線併用群/放射線単独使用群）。唾液腺（65%/56%）、喉頭（52% /36%）、皮下組織（49%/45%）、粘膜（48%/39%）、食道（44%/35%）、皮膚（42%/33%）、脳（11%/9%）、肺（11 %/8%）、脊髄（4%/3%）、および骨（4%/5%）。

グレード3または4の遅発性放射線毒性の発生率は、放射線療法を単独で使用した場合とERBITUXと放射線療法を併用した場合で概して同等でした。

ERBITUXと放射線療法を併用した頭頸部癌患者（n=208）と放射線療法を単独で使用した患者（n=212）に最も一般的に見られた副作用は、粘膜炎・口内炎（93%/94%）、座瘡様発疹（87%/10%）、放射線皮膚炎（86%/90%）、体重減少（84%/72%）、口腔乾燥症（72% /71%）、嚥下障害（65%/63%）、無気力（56%/49%）、嘔気（49%/37%）、便秘（35%/30%）、嘔吐（29%/23%）でした。 ERBITUXを単剤投与した患者（n=103）に最も一般的に見られた副作用は、座瘡様発疹（76%）、無気力（45%）、痛み（28%）、発熱（27%）、体重減少（27%）でした。ERBITUXとイリノテカンを併用投与した患者（n=354）、またはERBITUXを単剤投与した患者（n=420）に最も一般的に見られた副作用は、ざ瘡様発疹（88%/90%）、無気力・不快感（73%/48%）、下痢（72%/25%）、嘔気（55%/29%）、腹痛（45%/26%）、嘔吐（41%/25%）、発熱（34%/27%）、便秘（30%/26%）、および頭痛（14%/26%）でした。

イムクローン・システムズ社について

イムクローン・システムズ社は、さまざまな癌患者の医療ニーズに対応することを目的とした生物薬剤の製品ラインを開発し、腫瘍治療の進歩に取り組んでいます。同社の研究開発プログラムには、増殖因子阻害剤と血管新生阻害剤が含まれます。イムクローン・システムズ社の戦略は、開発プログラムを研究段階から上市段階へと発展させ、完全に統合された生物薬剤会社となることです。イムクローン・システムズ社は、ニューヨーク市に本社と研究部門を構え、ニュージャージー州ブランチバーグにも管理および製造施設を保有しています。

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